Personagens
O elenco do jogo consiste basicamente de personagens dos jogos anteriores, porém, claro que existem novos personagens. Um prematuramente envelhecido Solid Snake (agora conhecido como Old Snake) regressa como sendo o único personagem jogável, juntos a Snake estão Roy Campbell, seu ex-comandante; seu amigo Otacon, Naomi Hunter, a cientista que o contaminou com o vírus FOXDIE; Meryl Silverburgh, comandante da Rat Patrol Team 01 (R.P.T.01), Mei Ling, ex-analista de dados e agora capitã do navio de guerra USS Missouri (BB-63); Raiden, agora parecido com o (falecido) Ciborgue Ninja; Rosemary, ex-namorada de Raiden, que agora trabalha como psicóloga; e EVA (de MGS3), agora conhecida como Big Mama. Também aliando-se a Snake estão Drebin 893, um traficante de armas; Sunny, a filha de Olga Gurlukovich, que foi resgatada dos Patriots por Raiden; e os outros membros da R.P.T.01 (Ed, Jonathan e Johnny Sasaki). Johnny é o guarda dominado por Meryl, quando ela escapa da cela, em MGS1. O antagonista do jogo é Liquid-Ocelot, Revolver Ocelot, ex agente dos Patriots usou nanomáquinas e tarapias de hipnóse para assumir uma personalidade parecida com a de Liquid. Porém, ele manteve a história que sua mente fora "possuída" por Liquid Snake, como resultado de um transplante de braço. Aliando-se a Liquid-Ocelot estão: Vamp, único membro vivo do extinta Unidade Dead Cell; a The Beauty and The Beast Unit; e o seu exército particular, o Haven Troops. O fantasma de Psycho Mantis (MGS1) faz uma aparição especial no jogo. The Beauty and The Beast Unit servem como os principais "chefes" do jogo: os seus membros são Crying Wolf, Raging Raven, Screaming Mantis, e Laughing Octopus. Os seus nomes de animais remetem claramente para os membros da Fox-Hound, as suas emoções se voltam para os Cobras e as suas armas foram "retiradas" dos membros do Dead Cell. Uma observação: Screaming Mantis carrega duas marionetes representando dois falecidos personagens da série: Psycho Mantis e The Sorrow, ambos psíquicos. As quatro membros de The Beauty and The Beast Unit são todas mulheres que sofreram stress pós-traumático e, como resultado, tornaram-se máquinas insanas de matar. As suas aparências interiores (às armaduras que usam) são referida como os seus lados "beauty" (belo), enquanto que as exteriores são referentes às "beast" (fera), daí o nome da unidade.

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