Snake


4 anos após os eventos de Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty, dá pra perceber que Snake ficou bastante velho. Acompanhado de seu velho amigo, Hal Emmerich (Otacon), ele embarca na sua última missão para derrotar definitivamente Liquid Ocelot. Sofrendo com a idade, resultado por ser um clone, ele tem que terminar sua última missão dentro de seis meses…

Raiden


Algum tempo entre Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty e Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots, Raiden se tornou um Cyborg Ninja, marca registrada do jogo, como Gray Fox e Olga foram antes dele. Uma teoria sugere que Raiden possa ter morrido ou por alguma outra razão ter pedido para se transformar no Ninja, mas por enquanto os detalhes são desconhecidos. Sua aparência "pálida" é devido a cor branca, do seu sangue sintético. Pode derrotar facilmente os Metal Gear Gekkos usando sua espada. Até agora ele foi visto lutando contra Gekko's (aqueles que fazem sons semelhantes à mugidos de vaca), lutando contra Vamp e deitado em um helicóptero severamente machucado, provavelmente depois da luta contra Vamp nos trailer da E3 2007 .

Meryl


Meryl Silverburgh não foi vista desde Metal Gear Solid até MGS 4. Agora ela está em uma unidade investigando as atividades dos PMC's. Atua em um grupo com mais três homens (Jonathan, Johnny Sasaki e Ed) , dois deles junto com Meryl usam o SOP, que permite que o grupo trabalhe literalmente como uma só pessoa. Com isto, podem compartilhar seus sentidos entre si usando sua rede de nanomáquinas, assim todos os três podem agir como um.

Drebin


Drebin, como se pode ver no trailer da TGS 2oo7, é um atacadista de armas. Ele pegará as armas codificadas que você possivelmente conseguirá dos PMC's e fará algumas modificações, permitindo assim, você poder usá-las, também pode adicioná-las acessórios, lançadores de granadas, etc. Ele parece saber mais do que Snake sobre a situação que está ocorrendo (Snake nunca sabe de nada, sempre descobre no final que está sendo enganado...), principalmente, sobre os The Patriots. Sua história é um pouco obscura. Nota-se que, quando se encontra com Snake e ele o pergunta quem ele é, Drebin responde dizendo "Nem um inimigo, nem um amigo" uma frase famosa usada por Gray Fox em Metal Gear Solid.

EVA


EVA retornará em MGS 4. Foi vista pela última vez em MGS 3: Snake Eater após ter traído Big Boss (Naked Snake). Retorna em MGS4, naturalmente, mais velha. 50 anos mais velha para ser exato, deixando-a com 78 anos. No trailer da TGS 2oo7 ela pede que Snake a chame por "Big Mama", o que pode sugerir alguma coisa (pode ser ela, a barriga de aluguel usada no projeto Les Enfants Terribles). Entretando, o site Kojima Pro diz que ela não irá lutar contra os The Patriots.

Sunny


Sunny é a filha de Olga, cujo pediu a Raiden que a protege-se antes de morrer em MGS 2. Sunny revela que sua mãe é Olga no trailer da TGS 2007. Sunny foi levada pelos os Patriots logo após ter nascido, deixando sua mãe, Olga sem nem ao menos a conhecer. Olga teve a oportunidade de ver sua filha apenas por fotos. Com exceção disso, sua aparência deixa um pouco óbvio, pois há uma grande semelhança com Olga.

Otacon


Otacon é o "lado cabeça" de Snake. É o projetista original de Metal Gear REX. Em MGS4 ele serve novamente como inteligência de Snake e como suporte via codec. Parece que terá que se preocupar com Sunny também. Ele criou um robô chamado Mk.II, que pode ser usado por Snake e controlado usando wireless SIXAXIS do controle do PlayStation 3.

Vamp


O nome de Vamp já sugere que ele seja um vampiro, qualquer um pode supor isso. Porém isso nunca foi confirmado, mas foi freqüentemente sugerido por causa de sua imortalidade (será?). Apesar do tiro diretamente na testa, que deixou claramente uma cicatriz (a cicatriz ainda deve coçar...), ter sido afogado e ter levado outro tiro em Metal Gear Solid 2, ele ainda permanece vivo em Metal Gear Solid 4. No trailer da E3 2007, ele é visto lutando contra Raiden, cujo o deixa severamente machucado (em um humano normal, isso o levaria naturalmente à sua morte), porém ele ainda está muito vivo. Kojima revelou que MGS 4 revelará como Vamp pode sobreviver através de tais feridas e como ele se tornou visivelmente imortal.

Liquid


Como visto em Metal Gear Solid 2, Liquid Snake está tomando controle sobre Ocelot através de seu braço direito . Em Metal Gear Solid 4, Ocelot foi quase, se não totalmente consumido pelo braço de Liquid e agora é conhecido como Liquid Ocelot. Liquid Ocelot está agora no controle das cinco maiores PMC's do mundo, e planeja um rebelião em uma fortaleza-armada, Outer Heaven, velho sonho de Big Boss.