"Okami HD" traz a mesma aventura vista no PlayStation 2 e no Wii. Além dos gráficos refeitos, o game também vai contar com suporte ao controle com sensor de movimentos PlayStation Move e ao sistema de troféus.

Em "Okami HD" o jogador controla o lobo Amaterasu, encarnação da deusa do Sol. Na aventura, o animal precisa recuperar os seus poderes para enfrentar o dragão Orochi, e vai contar com a ajuda do pequeno Issun para cumprir esse objetivo.

Durante a aventura o protagonista vai explorar vários cenários nos quais a ação acontece numa visão em terceira pessoa. O lobo é capaz de correr, pular e dar cabeçadas, e após recuperar os seus poderes o jogador precisa traçar, na tela, as formas geométricas que aparecem para que eles entrem em ação.