Após ter derrotado as gangues rivais de Stilwater no final de Saints Row 2 e derrubando a influência da Corporação Ultor, os Saints se transformaram em superstars nacionais, e têm sua própria bebida energética, linha de roupa, e um clube de fãs. Eles têm como alvo um banco, na tentativa de transportar por meio aéreo o cofre, mas o alarme alerta a policia de Stilwater e os Saints são detidos. Na prisão, eles ficam sabendo que o banco que tentaram roubar era propriedade de uma organização criminosa internacional enorme chamada Syndicate, liderada por Phillipe Loren. Depois de subornar a polícia, o Syndicate capturam o líder dos Saints, Johnny Gat, e Shaundi para tentar negociar um plano de negócios com eles, a bordo do jato particular de Loren. Enquanto em voo, Loren diz que eles terão permissão para viver se eles entregarem mais de dois terços de seu território em Stilwater. O líder dos Saints rejeita a oferta, e um tiroteio acontece, o líder dos Saints e Shaundi escapam do jato, enquanto Johnny Gat fica pra matar os seus inimigos mas não sobrevive.
Cidade fictícia onde se desenrola a ação de Saints Row: The Third.
Com Syndicate em pleno controle de Stilwater, Saints deslocam-se até a cidade de Steelport. Pierce é instruído a permanecer em Stilwater para garantir que tudo corra bem. Steelport é uma cidade que foi criada para fábricas e floresceu com um planeamento deficiente, desde que sofreu de insuficiência econômica, contrastando com o glamour de Stilwater. O Syndicate já começou a tomar o controle de algumas partes do Steelport, com foco em mercadorias e jogos de azar. Para estender seu alcance, o Syndicate tinha dividido o seu controle da cidade através de três gangues. Os The Morning Star, liderado por Loren diretamente, normalmente são os homens europeus com gosto impecável que vendem armas. O Killbane lutador mexicano controla os Luchadores, que lidam com jogos de azar e contrabando de drogas. Os Deckers, liderados por Matt Miller, hacktivista, são gênios de computador, e lavagem de dinheiro. Os Saints vêem a oportunidade de assumir o controle de Steelport desses grupos. Como a guerra entre as gangues se intensifica, o governo treinou a Unidade Especial Tático Anti-Gang (STAG), que tentará interromper qualquer atividade violenta efetuada pelos Saints ou pelos Syndicate.
Muito parecido com jogos anteriores da série Saints Row, vários personagens famosas dão a sua voz no jogo. Daniel Dae Kim representa seu papel como Johnny Gat, Sasha Grey dá voz a Viola DeWynter, Hulk Hogan wrestler profissional dá voz ao aliado dos Saints, Anjo De LaMuerte, e Natalie Lander voz do ex-agente do FBI e aliado dos Saints, Kinzie Kensington. O designer de jogos, Tomonobu Itagaki também é estrela no jogo como personagem jogável.