Ganados



São os habitantes do vilarejo de Pueblo, onde se inicia toda a história. Equivalem aos zumbis dos jogos anteriores, porém se assemelham mais à forma humana que estes. São mais agressivos e podem atacar com certas ferramentas, como tochas e pequenas foices. Após avançar um pouco no jogo, nota-se que as plagas que os contaminam surgem de suas cabeça após serem abatidos, sendo necessário também elimina-las. Além disso, em determinado ponto mostram-se mais equipados, como soldados, com armas mais potentes e maior resistência. Qualquer arma é eficiente contra eles, mas recomenda-se a Handgun para poupar munição dos equipamentos mais fortes ou a Shotgun quando estão em um grande grupo.

Dr. Salvador



Também é um Ganado, porém sua poderosa arma o torna especial em relação aos demais. Ele é muito mais resistente e possui uma moto-serra que decapita Leon em um único golpe, aparecendo diversas vezes ao longo do jogo. Deve-se evitar sua aproximação o máximo possível e para isso é recomendado o uso da Shotgun e granadas de luz para sua distração. No modo Mercenaries, surge uma versão sua maior e muito mais forte, com uma serra dupla e uma velocidade incrível, o que pode requerir toda a habilidade do jogador.

Colmillo



Os clássicos cães infectados retornaram nesse jogo, porém com uma participação bem mais limitada. Mesmo assim, ainda aparecem em grupo e oferecem um certo perigo. São criaturas rápidas e que causam um alto dano com mordidas ou atacando com suas plagas. Contra ele, granadas incendiárias e a Handgun são muito efetivas, sendo a Shotgun necessária em caso de muita munição sobrando.

Cobras



Estas pequenas serpentes costumam surgir vez ou outra dentro das caixas de madeira que são encontradas durante o game. O dano causado por suas mordidas é quase nulo e elas morrem com uma só facada. Ao quebrar as caixas, mantenha a arma empunhada para não ser surpreendido.

Zealots



São os monges membros do culto Los Illuminados, residentes no castelo de Salazar. São muito parecidos com os Ganados em questão de resistência, mas podem matar com mais facilidade. Também estão infectados e aparecem de diferentes formas, desde seus líderes, que podem possuir armaduras e armas mais potentes, até os membros mais comuns

Garrador



Um inimigo cego, porém extremamente perigoso. Guia-se apenas por sua apurada audição, atacando com afiadas garras que causam um alto dano se houver descuido. Seu grande ponto fraco é sua plaga, que fica extremamente exposta em suas costas. Tiros certeiros com o Rifle ou a Shotgun nesse local garantem sua morte.

Las Plagas



São os organismos que estão presentes dentro de todos os inimigos do jogo. Eventualmente após a morte de alguns deles, soltam-se e atacam por si só, podendo ser mortais em alguns casos. Tiros rápidos de Handgun dão conta delas e granadas de luz as destroem instantaneamente.

Novistadores



Estranhos insetos que são dotados de invisibilidade ou de capacidade de vôo. Apesar disso, localiza-los não é uma tarefa difícil. Aparecem em diferentes partes do jogo, mas a estratégia para nocauteá-los é sempre a mesma: Shotgun ou alguma arma mais potente, no caso de haver muita munição.

J.J



Um ganado-soldado com um diferencial: munido de uma enorme metralhadora giratória, consegue causar muito dano com um alto alcance. O melhor é evitar que ele a use, então, deve-se atirar repetidamente. Sua resistência é muito alta, dessa forma, o recomendado é uma arma de grande potência, como a Magnum ou uma Shotgun já com vários upgrades

Armaduras



Equipamentos medievais que ganharam vida própria ao receberem as plagas. Pode abater com facilidade. Com Leon, o recomendado é atirar em suas pernas, derrubando-a, e atirar em seguida no elmo, revelando a plaga. A partir daí, granadas de luz ou tiros de Magnum e Shotgun resolvem. Ao controlar Ashley, elas também aparecem, porém, não é necessário abatê-las

Regenerator



São estranhas criaturas com um alto poder regenerativo. Graças a isso, não se pode usar armas normais contra eles. Para derrotá-los, é necessário um rifle equipado com a Infrared Scope, que é capaz de localizar as plagas contidas em seus corpos. Atirando em todas elas com o rifle ou com uma arma potente como a Magnum ou a Shotgun, eles caem imediatamente.

Iron Maiden



São seres semelhantes aos Regenerators, porém possuem espinhos por todo seu corpo, o que os torna ainda mais perigosos, capazes de matar Leon com uma única estocada. Para matar um Iron Maiden, usa-se o mesmo esquema dos Regenerators. A única diferença é a quantidade de tiros que são precisos, além de esse inimigo possuir mais plagas na região das costas

Bella Sisters



São Ganados irmãs, sendo que ambas possuem uma moto-serra. Atacam juntas ou separadamente, o que torna uma difícil tarefa abatê-las sem ser morto por decapitação. Aparecem em várias oportunidades: ao escolher um determinado caminho no mapa do vilarejo do game normal, em Separate Ways ou como chefe de uma das fases do modo Mercenaries. Para derrotá-las, usa-se o mesmo esquema do Dr. Salvador.

Del Lago



Como o próprio nome já diz, trata-se de uma criatura que habita um lago, localizado próximo do vilarejo. Leon a observa anteriormente devorando os policiais que o transportavam no início do jogo. Para chegar até ele, o agente usa um bote e a única arma disponível é um arpão, que deve ser atirado no monstro quando ele se aproximar pela frente. O bote de Leon acaba preso ao corpo do animal por uma corda, o que o faz ter que desviar de obstáculos enquanto ele tenta escapar.

El Gigante



Uma criatura gigante que possui uma vaga forma humana. Possui alta resistência aos tiros e tem uma força devastadora: é capaz de destruir pequenas casas e atirar árvores contra você. Há mais de um durante o jogo (inclusive com armaduras) e a única forma de derrotá-lo é usando a faca repetidamente em suas costas quando possível, após diversos tiros com sua arma mais potente.

Bitores Mendez



É o chefe de Pueblo e um dos homens fortes por trás de toda a história. Primeiramente possui uma forma humana, porém é mais alto do que o normal e é dotado de força descomunal. Leon o encontra diversas vezes antes de lutarem. Quando essa hora chegar, Bitores estará deformado, com sua coluna exposta. Nesse caso, tiros certeiros com o Rifle ou a Shotgun são excelentes escolhas. Posteriormente, apenas seu tronco sobra para atacá-lo. Use sua arma mais forte, pois ele é ágil e possui golpes potentes.

Verdugo



Essa criatura é um dos guarda-costas de Salazar. A luta contra ele é opcional – basta ativar o elevador e esperar o tempo passar, apenas desviando de seus golpes. Porém, a recompensa por matá-lo é muito valiosa. Ele é um dos chefes mais resistentes do jogo, por isso economize na munição. Naturalmente, ele é indestrutível e para torná-lo vulnerável aos tiros basta jogar os vários cilindros de nitrogênio espalhados pelo local. Aí, é só descarregar sua arma mais potente nele.

Ramon Salazar



O humano que parecia indefeso se anexa a uma estranha e enorme criatura para enfrentar Leon. Ele possui ataques potentes e que podem matá-lo com um só golpe, então é necessário certo cuidado. Para vencer, atire até o corpo de Salazar ficar exposto. Dessa forma, você terá um curto período para atingi-lo o máximo possível. É recomendado usar a Shotgun ou a Magnum para esse trabalho. O rifle, se usado velozmente, pode ser útil.

Jack Krauser



Um velho conhecido de Leon, que aparece em duas partes distintas. Na primeira, há apenas um duelo de facas – algo em que ambos são especialistas. No segundo encontro, Krauser está melhor armado e oferece maior perigo durante um longo caminho. A luta final é no alto de uma torre, com a plaga em seu braço muito desenvolvida. Para derrotar de vez o sujeito, atire em suas pernas até ele cair e use sua melhor arma na cabeça ou use a própria faca.

U3



A cartada final de Saddler. O U3 é uma bizarra criatura muito resistente, mas que não apresenta grande velocidade. Em sua primeira batalha, você só pode fugir e tentar escapar da seqüência de plataformas suspensas. Após isso, você alcança terra firme e pode nocauteá-lo. A Magnum, a Shotgun e granadas são recomendáveis aqui.

Osmund Saddler



O último grande desafio do jogo é ninguém menos do que o líder do culto Los Illuminados, em uma forma monstruosa que assusta apenas pelo tamanho. Atire primeiro nas pernas, paralisando-o. Seu ponto fraco torna-se então vulnerável – o olho. É possível causar mais dano ainda no monstro ao acionar as alavancas espalhadas pelo cenário, que podem fazer com que ele seja atingido por vários ferros. Quando Saddler tiver sofrido um dano considerável, Ada irá jogar a Rocket Launcher especial, capaz de matar a criatura com o seu único foguete.