Leon S. Kennedy era apenas um policial novato quando presenciou o horrível evento que aconteceu em 1998, na cidade de Raccoon City. Muito tempo se passou e Leon finalmente conseguiu deixar para trás as imagens daquele dia. Seis anos depois, ele é um agente do serviço secreto norte-americano, responsável pela proteção da família presidencial.

Ashley Graham, a filha do presidente, é seqüestrada na saída de sua universidade por uma organização desconhecida. A única pista é que ela teria sido vista em uma remota ilha do continente europeu. Agora, cabe a Leon resgatá-la. Mal sabia ele que isso significava uma nova imersão em um pesadelo que ele acreditava ter acabado.

Resident Evil 4 marca uma mudança de rumos na série. Totalmente diferente dos games anteriores, este jogo representou uma verdadeira revolução nos games de ação, pavimentando o caminho para todas as seqüências de Resident Evil. Criticado por uns e considerado o melhor por outros, RE4 causou controvérsia, mas, mesmo assim, acabou sendo considerado um dos melhores games de Gamecube e Playstation 2 na época que foram lançados. Com uma história completamente nova e, ainda assim, mais ligada aos acontecimentos de 1998 do que se imagina no início, Resident Evil 4 é ao mesmo tempo um ponto final e um ponto de partida, um divisor de águas na cronologia da franquia