O produtor do game, Yoshiaki Hirabayashi, confirmou que Resident Evil 6 terá um novo sistema no modo multiplayer Crossover. De acordo com o produtor do jogo, o sistema Crossover é como o que acontecia em Resident Evil 2, quando os protagonistas Leon S. Kennedy e Claire Redfield se separavam, e seguiam caminhos diferentes e eventualmente se cruzavam, porém, adicionando um elemento cooperativo online surpreendente.



Na prática, isso significa que dois amigos online seguindo a campanha de Leon e Helena, podem se encontrar com outras duas pessoas aleatórias online que não conhecem, as quais por suas vez estavam seguindo a campanha de Jake Muller e Sherry Birkin. Por um instante, esses quatro jogadores podem ter que colaborar em uma batalha, como por exemplo, contra o monstro Ustanak.
Não é apenas isso, o grupo pode se separar de maneira inesperada, fazendo com que as duplas se misturem. Leon teria que colaborar com Sherry para encontrar um caminho de volta, após serem jogados do outro lado de uma parede, enquanto Jake e Helena continuam enfrentando a criatura.



Não será obrigatório que esses jogadores sejam pessoas que o jogador não conheça, também é possível limitar o Crossover apenas aos seus amigos, que poderiam ser convidados para esse multiplayer de quatro pessoas nesses momentos. Também é permitido desligar completamente essa interação, deixando todos os personagens na mão de inteligências artificiais do jogo.