Assim como no primeiro Half-Life, o enredo tem uma participação significativa na compreensão do ambiente em que se passa a história. O personagem principal, Gordon Freeman, continua não falando sequer uma palavra durante todo o jogo. Mesmo assim, os diálogos ganharam maior ênfase e alguns são extremamente importantes para saber o objetivo em determinado momento, ou no decorrer de um período.

O misterioso G-Man retorna, explicando a Freeman apenas que há uma nova missão, e que seus feitos são determinantes para a conjuntura social/econômica de um governo. Então Gordon se vê dentro de um trem, muito deteriorado e envelhecido, indo para City 17, o cenário principal do jogo. Tudo indica que desde o final de Half-Life, G-Man manteve Gordon preso no espaço/tempo, já que aproximadamente 20 anos se passaram desde o incidente em Black Mesa, e Gordon não envelheceu (Fato que explica a teoria de que o mesmo estava aprisionado na espaço/tempo).

Dr. Breen, antigo administrador do complexo de pesquisas Black Mesa, é actualmente o governador e representante dos humanos perante os Combine, raça alienígena responsável pela escravidão e controle dos habitantes da Terra. Noventa por cento do poder bélico dos Combine é composto por tecnologia terrestre, modernizada e modificada, e soldados humanos, lobotomizados e com melhoramentos cibernéticos.

Seguindo a linha de inteligência artificial avançada, dessa vez o protagonista tem o apoio de um grupo rebelde aos Combine, no qual Gordon participa ativamente ao lado de Alyx Vance, Eli Vance (Filha e Pai, respectivamente), Barney Calhoun (personagem de Half-Life: Blue Shift), Judith Mossman, Dr. Kleiner entre outros. Os acontecimentos desde a aparição de Gordon, tem consequências gritantes na moral dos rebeldes.