Dez anos após o incidente da mansão em Raccoon City, e dois anos após a morte de sua parceira Jill Valentine, Chris Redfield agora é membro da BSAA, que luta contra o bioterrorismo em todo o mundo. Sendo ele um agente nível 10, Chris é enviado para a pequena cidade de Kijuju, na África, para capturar um vendedor de B.O.W.s no mercado negro. Ele é auxiliado por Sheva Alomar, outro membro da BSAA, mas na África. Quando ele adentram na aldeia e recebem os equipamentos e armas, Chris se vê novamente em um pesadelo, quando os habitantes infectados pelos uroboros partem para cima da dupla de uma forma hostil. Durante o jogo, Chris recebe informações sobre Irving, e uma foto de uma mulher que se parecia com sua falecida amiga e parceira Jill Valentine. Chris então decide deixar a missão de lado e saber mais sobre tal foto. Sheva, após saber sobre o passado de Chris e sobre a culpa que ele carrega pela morte de Jill, decide continuar a ajudá-lo em seu novo objetivo, sempre o acompanhando. No lado das sombras, Albert Wesker pretende infectar o mundo inteiro com seu novo recurso: o poderoso vírus Uroboros, criando assim uma nova seleção natural e tornando-se um deus. Wesker tem agora uma grande aliada, Excella Gionne, da empresa TriCell. Quando Chris e Sheva encontram-se com Irving, o mesmo se usa em si mesmo um vírus, e Irving que torna um gigantesco monstro. Mas não foi páreo para a dupla. Chris então tenta interrogá-lo antes de Irving morrer, e os dois conseguem chegar ao local onde estaria Jill. Mas o grande encontro estava para acontecer: Chris e Wesker se encontram em uma grande sala na base após anos sem se ver. Na sala estavam reunidos Chris, Sheva, Wesker e uma figura mascarada tão poderosa quanto Wesker, que se revelou ser Jill. Wesker estava usando um mecanismo chamado P4 para transformar Jill em uma poderosa arma de guerra, obrigado a moça até mesmo atacar seu amigo Chris. Após a luta entre os 4, a dupla retira o mecanismo de Jill, fazendo-a voltar ao normal. Jill manda Chris seguir em frente para abaterem Wesker antes que o mesmo libertasse o Uroboros. Na luta final entre Chris, Sheva e Wesker, a dupla trabalha em equipe para enfraquecer o vilão com um vírus, enquando ele usava força total. Wesker foge, seguido por Chris e Sheva. Outra luta acontece no jato cargueiro de Wesker, que portava mísseis contendo o Uroboros. Durante o confronto, Chris consegue injetar uma dose do vírus no pescoço do Wesker, enfraquecendo-o. Chris e Sheva tentam então abrir a traseira do avião, e Chris consegue puxar uma alavanca que a abre a traseira do jato, sugando tudo para fora, até mesmo Wesker. Mas Wesker se agarra em Sheva. Quando Sheva encara Chris com um olhar triste e se solta, Chris a agarra quando estava prestes a cair junto com Wesker. Sheva então derruba Wesker e ele cai. O jato tem um pouso forçado em um vulcão ativo, e Wesker surge novamente, e em um ato de raiva, enfia o braço em um dos mísseis com o Uroboros, e Albert Wesker é infectado instantâneamente pelo vírus. Seu tronco e braços são cobertos por pústulas pretas. Chris e Sheva se separam no embate, Wesker segue então para eliminar Sheva primeiro. Chris então empurra uma grande rocha contra o rio de lava para formar uma plataforma e Sheva consegue passar. Então, Chris se agarra nas costas de Wesker, desferindo vários socos no coração do vilão, enquanto Sheva aplica punhaladas no tórax de Wesker. No fim da grande luta, Wesker é mergulhado na magma, Chris e Sheva são resgatados por um helicóptero onde estavam Jill e Josh Stone, um membro da BSAA. Mas Wesker não aceita a derrota e tenta derrubar o helicoptero. Porém, Chris, e sua parceira Sheva, se equipam com duas lança-foguetes e atiram em Wesker, destruindo-o finalmente. Mais uma vez, Chris sobrevive a mais um pesadelo, agora ao lado de Jill e Sheva.

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