Metal Gear Solid 3 se passa durante a Guerra Fria em 1964, onde um agente da CIA, de codinome "Naked Snake", é enviado às florestas da União Soviética. Auxiliado pelo rádio por Major Zero, Para-Medic e sua ex-mentor The Boss, sua missão é resgatar um cientista soviético traidor chamado Sokolov, que está secretamente desenvolvendo um tanque equipado nuclearmente, chamado "Shagohod".
A missão prossegue normalmente até que The Boss trai os Estados Unidos e entrega duas miniaturas de mísseis nucleares Davy Crockett a seu novo benfeitor, Coronel Volgin. Sokolov é capturado de volta pela Unidade Cobra e Snake é gravemente ferido em combate corporal contra The Boss, na qual ela domina muito melhor as técnicas de CQC, que ela mesmo tinha ensinado a snake. Tal cena se passa numa ponte estreita, onde snake é jogado e cai no rio, dessa forma, permitindo a Volgin e seu grupo de soldados escaparem com o cientista. Volgin usa um dos mísseis nucleares para encobrir o seu roubo, destruindo o laboratório de Sokolov; ato cuja culpa subsequentemente recai sobre The Boss.

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