Em ''Resident Evil Gaiden'', Leon S. Kennedy, agora trabalhando para uma organização clandestina anti-Umbrella, é enviado para investigar rumores de que uma nova arma biológica estaria a bordo do cruzeiro ''Starlight''. Porém, o contato com o agente é perdido e Barry Burton, também pertencente à organização, é enviado para localizá-lo. Ao chegar no local, percebe que o vírus infectou a todos no navio, e encontra a única sobrevivente do acidente, Lucia. Perseguidos por um monstro capaz de tomar qualquer forma e enfrentando os zumbis espalhados pelo barco, Barry e Lucia devem encontrar Leon e tentar escapar com vida do local, não sem antes destruir a arma biológica a bordo e evitar que o desastre tome proporções maiores.

O game inovou ao apresentar novos itens como coletes que diminuem o dano causado pelos inimigos, e um novo sistema de batalha, ativado somente quando as criaturas se aproximam e que conta com a destreza dos jogadores para a eficácia dos ataques. Durante os combates, também é possível batalhar com até três personagens por vez, compartilhando itens e munição entre eles. O jogo não teve uma recepção muito boa e é considerado totalmente non-canon, ou seja, não faz parte da cronologia da saga.

Atenção: Para jogar este jogo é necessário o Emulador de Game Boy Advance, que pode ser baixado Neste Link!